AUTOR:
• PEDRO JESÚS SERRANO CASTRO. MD, PhD. Director de la Unidad de Neurociencias. Complejo Hospitalario Torrecárdenas. Almería.

CENTRO:
• Complejo Hospitalario Torrecárdenas. Paraje de Torrecárdenas, S/N. CP: 04009. ALMERÍA (ESPAÑA).

Introducción:

Se denomina metabolismo al conjunto de reacciones bioquímicas y procesos físico-químicos que ocurren en una célula y en el organismo y que constituyen la base de la vida a escala molecular. Estas vías metabólicas son extraordinariamente complejas y están interrelacionadas entre sí de forma que la actuación externa sobre una de ellas puede inducir alteraciones en las demás habitualmente con consecuencias clínicas relevantes.

Los Fármacos, como sustancias químicas exógenas que son, pueden interferir en los procesos metabólicos de muy diversas maneras. En muchas ocasiones la forma en que inducen estos cambios y las consecuencias de los mismos permanecen elusivas o, aunque son conocidas, se les presta poca atención en la práctica clínica. Ello está motivado porque las consecuencias clínicas pueden no ser aparentes a corto plazo, desarrollando sus efectos deletéreos solo a medio-largo plazo y, por tanto, la correlación entre estos efectos y su causa no siempre es fácil de evidenciar.

Los Fármacos Antiepilépticos (FAEs) no escapan a esta reflexión con la circunstancia agravante de que se trata de fármacos utilizados durante años o toda la vida del paciente, por lo que las alteraciones metabólicas que puedan generar son mantenidas también de manera permanente.

Dedicaremos este capítulo a analizar las consecuencias metabólicas de los FAE, con especial atención a las diferencias entre los FAEs de nueva generación respecto de los clásicos.

Sistemas metabólicos de relevancia:

a) Citocromo P450 (CYP450): El CYP450 es un cromóforo celular constituido por una superfamilia de enzimas sintetizadas por 57 genes diferentes que tiene gran importancia en las rutas metabólicas implicadas en la detoxicacion de los Fármacos en general y de los FAE en particular, así como de otras sustancias químicas exógenas y, simultáneamente tienen un papel fundamental en procesos metabólicos endógenos como son la biosíntesis de ácidos biliares y colesterol, la síntesis de la Vitamina D3, la síntesis de las hormonas sexuales o el metabolismo e hidroxilación del ácido retinoico [1]. En la actualidad es considerado el sistema enzimático de mayor trascendencia biológica.

Es fácil, por tanto, presuponer que la alteración que un FAE puede provocar en la cadena enzimática CYP450 puede interferir con el correcto funcionamiento de estos procesos metabólicos, con las correspondientes consecuencias biológicas.

Los FAEs clásicos como la Carbamazepina (CBZ), la Fenitoína (PHT) o el Fenobarbital (PB) constituyen el ejemplo de FAEs con capacidad inductora del CYP450 y, por tanto, responsables de la mayor cantidad de alteraciones metabólicas descritas en relación con el tratamiento antiepiléptico [2-4]. En concreto, la Carbamazepina (CBZ), primer representante de la familia de las Carboxamidas y considerado FAE de primera línea en el tratamiento de las crisis parciales por las principales guías de práctica clínica, tiene un nítido efecto inductor sobre las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9 y, sobretodo, 3A4. Algunos FAEs de segunda generación, como la Lamotrigina (LTG) o el Levetiracetam (LEV) ya supusieron un cambio importante dada su escaso o nulo potencial inductor sobre el sistema CYP, tal y como podemos apreciar en la Tabla 1.

En los últimos años han llegado al mercado algunos FAEs denominados de tercera generación. Precisamente por la poca experiencia que aún se tiene con ellos, puede ser interesante analizar la capacidad que estos FAEs tienen para interferir con el sistema CYP450. Nos centraremos en los 4 últimos FAEs comercializados en España: Lacosamida (LCM), Acetato de Eslicarbazepina (ESL), Retigabina (RTG) y Perapanel (PRP).

1) Lacosamida (LCM): La LCM es eliminada parcialmente de sin cambios por orina y parcialmente a través de un metabolito inactivo para cuya síntesis se precisa la participación de diversas isoenzimas CYP [18]. Sin embargo, los estudios moleculares no han demostrado la LCM actué como inductor o inhibidor sobre el CYP450, excepto por una inhibición del CYP2C19 in vitro a concentraciones muy altas. Por este motivo, no es de esperar un efecto real en la práctica clínica sobre las rutas metabólicas dependientes de CYP450 [19]. En concreto, la LCM no ha mostrado potencial inductor de la actividad de las isoenzimas 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, y 3A4 en hepatocitos humanos.

2) Acetato de Eslicarbazepina (ESL): Los estudios en microsomas hepáticos humanos han mostrado que ESL no tiene efecto sobre las isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2D6, 2E1, o 4A9/11. Estos mismos estudios reportan un “moderado” efecto inhibidor sobre CYP2C9 y una débil inducción del CYP3A4 [18, 20].

3) Retigabina (RTG): RTG es metabolizada primariamente por glucuronidación y metilación. No existe evidencia de que ejerza efecto sobre las isoenzimas CYP450. En concreto, los estudios in vitro usando microsomas humanos muestran un escaso o nulo potencial de inhibición sobre las isoenzimas 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y CYP3A4/5). Además, la RTG no induce a CYP1A2 o CYP3A4/5 en hepatocitos humanos primarios.

4) Perampanel (PRP): Los estudios sobre microsomas hepáticos en humanos muestran un débil efecto inhibitorio sobre el CYP2C8 así como un efecto inductor sobre el CYP2B6 y CYP3A4/5.

En definitiva, salvo el PRP, cuyo perfil podría ser menos favorable, los otros tres FAE de tercera generación recientemente incorporados al mercado tienen unos datos in vitro que los hace a priori, alternativas capaces de respetar las rutas metabólicas influidas por las isoenzimas del CYP450.

b) Otras rutas metabólicas:
Más allá de los efectos sobre el CYP450, debemos considerar también las alteraciones inducidos por FAEs sobre otras rutas metabólicas o endocrinológicas como el eje endocrino hormonal hipotalámico, el Ciclo de la Urea o el equilibrio ácido-base.

Alteraciones derivadas de la disfunción del sistema CYP450:

a) Metabolismo del colesterol y de los ácidos biliares

Varios pasos intermedios de la ruta metabólica de síntesis del colesterol y de los ácidos biliares se encuentran catalizados por isoenzimas pertenecientes a la superfamilia CYP450.

La utilización de FAEs con capacidad inductora de estas isoenzimas potencian la síntesis de los llamados intermediarios del Oxisterol que, a su vez, tienen una función inhibidora sobre la enzima HMG-CoA-Reductasa. El efecto final de la disminución de la inhibición de dicha enzima es un efecto potenciador de toda la ruta metabólica que conduce finalmente a una elevación de los niveles plasmáticos de Colesterol (Ver Figura 1).

Según lo previamente expuesto, sería de esperar que la utilización a largo plazo de los FAE de primera y algunos de segunda generación con capacidad inductora (Tabla 1) tuviera un efecto deletéreo en los niveles plasmáticos de lípidos. Diversos estudios en la literatura avalan esta hipótesis, cuantificando la subida media de los niveles de colesterol en alrededor de un 20% en pacientes tratados con CBZ respecto de su situación previa [6].

Por otro lado, también se ha demostrado que los niveles de colesterol sérico en adultos con epilepsia en tratamiento con PHT o CBZ a los que posteriormente se cambió a agentes no inductores como la LTG o LEV caen una media de 26 mg/dl tras solo 6 meses de tratamiento [7]. La mayor parte de esta caída fue en la fracción LDL del colesterol, que es la más aterogénica.

Además, un número de otros marcadores serológicos de riesgo cardiovascular distintos del colesterol, también se ha demostrado que se ven afectados por los FAE inductores del CYP450. Entre ellos, se encuentra la homocisteina, que aparece elevada en los pacientes en tratamiento a largo plazo con inductores enzimáticos [6]. La explicación fisiopatológica de dicha alteración insiste en el papel catabólico de algunas isoenzimas del CYP450 sobre las rutas metabólicas de la Vitamina B y homocisteína [7].

Estas evidencias metabólicas podrían tener una traducción clínica en términos de aumento del riesgo vascular. No en vano, existen algunos estudios preliminares que muestran que algunos marcadores ultrasonográficos de riesgo vascular está elevados en pacientes que consumen FAEs inductores [8,9]. Es el caso del índice de grosor íntima-media carotídeo (GIM), índice ampliamente reconocido como predictor de riesgo vascular, sobretodo en personas jóvenes en varios estudios prospectivos [10-12].

En último extremo, es un hecho conocido a través de estudios epidemiológicos de base poblacional que los pacientes epilépticos sufren una mayor mortalidad y morbilidad por causa vascular que la población general [13-17]. Aunque no se puede establecer una inferencia directa por ausencia de evidencias, planteamos la hipótesis de que el incremento de los factores de riesgo vascular podría explicar, al menos en parte, dichos hallazgos epidemiológicos, dada la gran mayoría de estos pacientes que, tradicionalmente, están o han estado expuestos a tratamientos inductores enzimáticos a largo plazo.

De todo lo anteriormente expuesto es deducible que, en líneas generales, los FAEs de tercera generación, en virtud de su escaso potencial inductor del CYP450 deberían tener una influencia sobre factores de riesgo vascular menor que los FAEs clásicos. No obstante, existe en este momento una ausencia de evidencias de alto nivel de esta afirmación. Actualmente se está realizando en España un estudio multicéntrico denominado ESL-LIPID que trata de demostrar con alto nivel de evidencia la capacidad de ESL para mejorar los parámetros de riesgo vascular utilizando la base racional que acabamos de exponer. El protocolo del proyecto puede consultarse en la web: esl-lipid.fibaosalud.com.

b) Metabolismo óseo y de la Vitamina D

La idea de que los FAE pueden afectar al metabolismo óseo, provocando osteopenia y osteoporosis a largo plazo, se conoce desde hace más de 40 años [21].

La hipótesis actual sobre los mecanismos que subyacen en este efecto adverso crónico de los FAE apuntan a un incremento del catabolismo de las formas activas de Vitamina D hacia formas inactivas. Teóricamente esto debería conducir a un incremento en la síntesis de Hormona Paratiroidea (PTH) y del catabolismo óseo, con la resultante osteopenia a largo plazo. A esta situación se denomina Hiperparatiroidismo secundario.

Un buen número de estudios han examinado los niveles de 25-OH-Vitamina D en pacientes tratados con CBZ a largo plazo en relación a controles o pacientes en tratamiento con FAEs no inductores, demostrando que dichos niveles son, por término medio un 20% inferiores en los pacientes tratados con CBZ [22-24].

Dado que el sistema CYP450 está íntimamente involucrado en virtualmente todos los pasos de la vida metabólica de la síntesis de Vitamina D (Ver Figura 2), la hipótesis prevalente es que la inducción de enzimas CYP450 ocasionaría un aumento del metabolismo de la Vitamina D, llevando a un incremento de los metabolitos inactivos, iniciando la cascada metabólica que conduce a la situación de hiperparatiroidismo secundario.

También existen evidencias directas de que los tratamientos crónicos con FAEs inductores provocan una caída de densidad mineral ósea más evidente en mujeres ancianas, así como un aumento del riesgo de fractura [25, 26].

No obstante, existen algunos datos contradictorios que sugieren que hay factores adicionales. Así, no se ha podido demostrar la caída de densidad ósea en niños en tratamiento crónico con CBZ [27] por un lado y, por otro, existen evidencias de que también el VPA, principal FAE con capacidad inhibitoria del CYP450 puede conducir a situaciones de osteopenia-osteoporosis [28]. Probablemente los efectos adversos del VPA deban ser explicados por una vía completamente diferente que la implicada en los FAE inductores.

Partiendo de la base de las ya expuestas características metabólicas de los FAEs de tercera generación, es de presuponer que su perfil de efectos adversos sobre el metabolismo óseo a largo plazo sea favorable, pero a día de hoy, no existen evidencias científicas directas al respecto.

c) Síntesis de esteroides sexuales:

Las isoenzimas del CYP450 están involucradas tanto en la esteroidogénesis como en el metabolismo de los esteroides endógenos [1] y, por tanto, cabe predecir que la inducción farmacológica de esas enzimas tenga un impacto importante sobre los niveles de hormonas esteroideas.

En este sentido, estudios tanto en hombres [29] como en mujeres [30] han demostrado un descenso significativo de los niveles plasmáticos de testosterona en pacientes en tratamiento con FAEs inductores (sobretodo CBZ y PHT). Otros estudios han correlacionado estos niveles bajos de testosterona con disfunción sexual relevante en pacientes epilépticos [31] aunque otros autores consideran que el descenso de testosterona no es suficiente para explicar la disfunción eréctil y que esta podría estar mas relacionada con los niveles de stress de los pacientes epilépticos [29].

Nuevamente, cabe deducir en referencia a los FAEs de tercera generación que, en líneas generales, deben tener menor influencia en los niveles de testosterona basal en pacientes epilépticos.

Alteraciones derivadas de la interferencia con otras rutas metabólicas:

a) Alteraciones del ciclo de la Urea:

El Propionato, un metabolito del VPA es capaz de inducir una caída de los niveles hepáticos de N-Acetilglutamato (NAG), una enzima responsable de la activación de la Carbamil-Fosfato-Sintetasa I (CPS-I), que es la enzima que inicia el ciclo de la urea [34].

Por otro lado, otro metabolito del VPA, el 4-en-VPA, causa un descenso en la disponibilidad de Acetil-CoA debido a la formación de Valproil-CoA y sus metabolitos. El Acetil-CoA es necesario para producir NAG, por lo que los niveles de NAG también caen durante el tratamiento con VPA por este motivo.

La consecuencia de la disminución de NAG producida por el VPA, desde el punto de vista teórico es una elevación de los niveles de amonio sérico. En sujetos sanos, esta elevación es moderada y no tiene repercusión clínica. Sin embargo si el paciente padece simultáneamente alguna deficiencia enzimática del ciclo de la urea, la situación es diferente. Los déficits más habituales son el de Ornitin Transcarbamilasa (OTC) o el déficit de Carnitina (congénita o adquirida en el contexto de un fallo hepático o una dieta vegetariana).

Así, ante el desarrollo de una encefalopatía hiperamoniémica por VPA debemos descartar estas alteraciones metabólicas subyacentes. No existen evidencias de que los FAEs de tercera generación provoquen alteraciones en las enzimas del ciclo de la Urea.

b) Alteraciones hormonales hipofisarias:

Existen evidencias de la existencia de alteraciones endocrinológicas a nivel hipofisario en pacientes menores de 25 años en tratamiento con VPA cuya consecuencia es una anovulación androgénica crónica que se cree inducida o facilitada por el tratamiento antiepiléptico y que se expresa clínicamente con el Síndrome de Ovarios poliquísticos (SOP) [32,33].

En el SOP hay una imposibilidad del folículo ovárico para completar su maduración durante el ciclo menstrual como consecuencia de la caída de los niveles de hormona folículo-estimulante (FSH) secretada a nivel hipofisario mientras los niveles de Hormona luteinizante (LH) se mantienen normales o elevados. En estas condiciones se produce una anovulación y una retención del folículo en el ovario en forma de quiste ovárico. Este folículo parcialmente desarrollado secreta una cantidad menor de lo necesario de la enzima aromatasa, que es la encargada de convertir la testosterona periférica en estrógenos. El resultado final es una elevación de los niveles plasmáticos de testosterona y, por tanto, un hiperandrogenismo. Toda la cascada hormonal del SOP aparece representada en la Figura 3.

No existen evidencias clínicas ni de laboratorio de que los FAEs de tercera generación interfieran con este sistema hormonal.
c) Alteraciones del equilibrio Acido-Base:

El parecido estructural de la fracción O-Sulfamato que forma parte de la estructura química de algunos FAE como el TPM o la ZNS, con la fracción sulfonamida de los Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica (IAC) explicaría que estos fármacos tengan éste entre sus mecanismos de acción antiepiléptica [35].

Sin embargo, al margen de sus acreditada acción anticonvulsivante, la inhibición de la Anhidrasa carbónica, también puede tener otras consecuencias metabólicas. Entre ellas, la más importante es la génesis de una situación de acidosis metabólica que puede manifestarse de forma aguda o crónica.

Las manifestaciones clínicas de la Acidosis metabólica aguda incluye hiperventilación, fatiga, anorexia, nauseas, delirio y dolor muscular y articular [36]. Cuando la Acidosis metabólica es severa, puede conducir a fallo respiratorio, arritmia cardiaca y coma, convirtiéndose en una situación clínica de riesgo vital.

La acidosis metabólica crónica tiene su expresión clínica fundamental en la afectación del metabolismo óseo, siendo responsable de osteopenia y osteoporosis. Además, acelera el catabolismo de las proteínas musculares, pudiendo producir atrofia muscular [37]. Por último, los mecanismos de excreción ácida renal son activados en respuesta a la acidosis metabólica crónica. Esto puede llevar a Insuficiencia renal en pacientes con mala función renal previa así como al desarrollo de nefrocalcinosis y nefrolitiasis [37].

Es importante destacar que el desarrollo de acidosis metabólica durante el tratamiento con TPM o ZNS no es dosis dependiente, pero si puede ser influido por la existencia de una predisposición individual que depende de la existencia de determinados polimorfismos en el gen codificador de la Anhidrasa Carbónica.

CONCLUSIONES

A la vista de lo expuesto, podemos afirmar que, al menos desde un punto de vista teórico, los FAEs de tercera generación, deben presentar un mejor perfil de efectos adversos metabólicos que sus antecesores en virtud de su menor interacción con los sistemas enzimáticos más importantes.
En cualquier caso, dada la escasa experiencia acumulada con estos FAEs, será necesario monitorizar posibles efectos adversos de este tipo a largo plazo.

TABLA I

Tabla I. Efectos de algunos FAE de primera y segunda generación sobre sistemas enzimáticos. Extraído de Ref. 5.

Figura 1. Ruta de síntesis del colesterol.

Figura 2

Figura 2. Ruta metabólica de la Vitamina D.

Figura 3.

Figura 3. Cascada de acontecimientos hormonales en el SOP.

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